Како медицината го разбира ракот
Важно
Оваа глава опишува како медицинската наука го разбира ракот — не се препораки за третман. Секогаш консултирајте се со квалификуван здравствен професионалец пред да направите било какви промени во вашиот третман или исхрана.
Содржина:
- До средината на 20 век — Ракот како прекумерен раст
- Втората половина на 20 век — Ракот како генетска болест
- Кон крајот на 20 век — Ракот како трансформација и еволуција
До средината на 20 век — Ракот како прекумерен раст
Основна идеја
рак = клетки што растат неконтролирано.
Во првата половина на 20 век, медицината го гледаше ракот како локален дефект. Некое ткиво почнува да расте повеќе од дозволеното и создава тумор. Целата идеја за лекување се темелеше на една претпоставка: ако го отстраниш растот, си ја поништил болеста.
Тоа беше првиот модел на разбирање — ракот како прекумерен раст на клетките. Модел кој ја дефинираше болеста како физички проблем, а не како биолошки процес. Од тој начин на размислување произлегоа трите класични терапии што се користат и денес: хирургија, радијација и хемотерапија.
Почетоците на идејата
Во 19 век, германскиот патолог Рудолф Вирхов прв забележал дека сите тумори потекнуваат од клетки. Тој заклучил дека болеста не доаѓа „однадвор", туку се раѓа во самото тело. Со тоа го постави темелот на она што подоцна ќе стане локална теорија на ракот: ако клетките во едно место растат неконтролирано, треба да се отстранат.
Американскиот хирург Вилијам Халстед ја претвори оваа идеја во практика. Во 1890-тите ја воведе радикалната мастектомија, при која жените со рак на дојка беа подложени на драстични операции — не само градите, туку и околните мускули и лимфни јазли беа целосно отстранети. Халстед веруваше дека колку повеќе се исече, толку е поголема шансата за излекување. Иако денес тоа изгледа сурово, во тоа време тоа беше врв на медицинската логика.
Така почна првата „војна против ракот". Некои современи автори, како д-р Џејсон Фанг, овој период го нарекуваат „рововска војна" — директен, фронтален судир со болеста, метар по метар, без разбирање на поголемата слика.
Првите пукнатини во логиката
До средината на 20 век се забележа нешто што не се вклопуваше во теоријата: и по целосно отстранување на туморот, болеста се враќаше. Понекогаш на истото место, а понекогаш на сосема друго.
Овој феномен прв го опишал Стивен Пејџет уште во 1889 година. Анализирајќи метастази кај жени со рак на дојка, тој забележал дека ракот не се шири случајно, туку „избира" органи во кои ќе се насели. Од тоа ја формулирал познатата „Seed and Soil" теорија — клетката на ракот е семе што може да никне само во соодветна почва.
Студија
Paget S. "The distribution of secondary growths in cancer of the breast." The Lancet 133(3421):571-573 (1889).
Пејџет анализирал 735 случаи на рак на дојка и покажал дека метастазите не се случајни — клетките на ракот бараат специфична микросредина за да преживеат, како семе што никне само во соодветна почва.
Прочитај оригинал →
Ова било првиот сигнал дека околината во телото е подеднакво важна како и самата клетка. Но медицината на тоа не обрна внимание — не се вклопуваше во воениот модел на размислување.
Откритието на Отто Варбург
Во 1920-тите германскиот физиолог Отто Варбург откри нешто што требаше да ја промени целата онкологија. Тој забележа дека клетките на ракот имаат сосема поинаков начин на создавање енергија: дури и кога има доволно кислород, тие користат ферментација на глукоза наместо нормално оксидативно дишење. Овој феномен денес е познат како Варбург ефект.
Варбург заклучи дека основата на ракот не е мутација, туку метаболичко нарушување — дефект во енергетскиот систем на клетката. Кога таа не може да произведува енергија нормално, се враќа на постар, поосновен начин на преживување — истиот каков што користеле едноклеточните организми пред милијарди години.
Во 1956 година ја објави студијата "On the Origin of Cancer Cells" во списанието Science, каде што јасно напиша:
„Примарната причина за ракот е замената на клеточното дишење со ферментација."
Студија
Warburg O. "On the origin of cancer cells." Science 123(3191):309-314 (1956).
Оваа семинална работа на Варбург ја постави основата на метаболичката теорија на ракот, покажувајќи дека канцерогените клетки користат ферментација наместо митохондријално дишење дури и во присуство на кислород.
Прочитај на PubMed →
Но медицинската заедница едноставно го игнорираше. Неговата теорија не се вклопуваше во тогашниот пристап насочен кон уништување, а не разбирање.
Практични резултати
До 1950-тите, повеќето терапии беа варијации на три основни методи:
- хирургија — да се исече
- радијација — да се изгори
- хемотерапија — да се отруе
Првите хемотерапевтици биле случајно открити — војната со себе донесе нови токсични супстанци, како гасовите на азот, кои уништуваа клетки. Кога се забележа дека овие супстанци ги уништуваат и белите крвни клетки, тие беа прилагодени за рак. Но тоа не беше резултат на разбирање, туку на експеримент и среќа.
И покрај сите овие напори, бројките не се подобруваа. До 1960-тите, повторувањето на болеста (релапсите) остануваше правило, не исклучок.
Зошто моделот пропадна
Овој прв пристап ја гледаше болеста премногу поедноставено. Ракот не беше само прекумерен раст, туку одговор на организмот на нешто што се обидува да ја уништи клетката. Телото не создава рак без причина — клетката се обидува да преживее.
Проблемот со првиот модел е што го третираше туморот како надворешен непријател. Секој обид за уништување на клетките со сила всушност го слабеше системот што требаше да ги држи под контрола. Ова објаснува зошто кај многу пациенти по терапија ракот се враќа уште поагресивно — останатите клетки преживуваат и стануваат поотпорни.
Заклучок
Моделот на „прекумерен раст" беше прв чекор во разбирањето на ракот, но не и последен. Тој ја дефинираше болеста како непријател што треба да се победи, а не како сигнал што треба да се разбере. Иако беше неопходен во своето време, токму неговите граници ја отворија вратата за следниот начин на размислување — ракот како генетска болест.
Втората половина на 20 век — Ракот како генетска болест
Основна идеја
мутации во ДНК предизвикуваат рак.
Со влегувањето во втората половина на 20 век, вниманието на науката се префрли од микроскопот кон молекулата. По неуспехот на хирургијата, радијацијата и хемотерапијата да дадат трајни резултати, научниците бараа подлабока причина — нешто што ги објаснува сите различни видови рак на едноставен начин.
Одговорот се чинеше очигледен: ракот мора да почнува во ДНК.
Новата догма
Со откривањето на структурата на ДНК од страна на Џејмс Вотсон и Френсис Крик во 1953 година, целата биологија се промени. Клетката стана код, а болеста — грешка во тој код. Одеднаш, се чинеше дека сите биолошки мистерии можат да се сведат на прашањето: кој ген се расипал?
Ова размислување ја постави основата на вториот голем модел во онкологијата — ракот како генетска болест. Наместо да се гледа како прекумерен раст на клетките, сега се сметаше дека секоја клетка носи во себе потенцијал за рак, а сè зависи од тоа дали ќе настане мутација што ќе го „вклучи" тој процес.
Откритието на онкогените
Во 1970-тите, двојката истражувачи Џ. Мајкл Бишоп и Харолд Вармус открија дека нормалните клетки содржат гени кои, кога ќе се изменат, можат да предизвикаат рак. Овие гени ги нарекоа онкогени — буквално, „гени што создаваат тумор". Во 1989 година за ова откритие ја добија Нобеловата награда за медицина.
Студија
Bishop JM, Varmus HE. "Retroviruses and oncogenes." Nobel Lecture (1989).
Бишоп и Вармус покажаа дека онкогените не се странски вируси, туку мутирани верзии на нормални клеточни гени (прото-онкогени) што регулираат раст и деление. Ова откритие ја роди молекуларната онкологија.
Прочитај Nobel Lecture →
Тие покажаа дека ракот не доаѓа од вирус или надворешен агент, туку од самата клетка, кога еден или повеќе клучни гени ќе се „вклучат" погрешно. Ова откритие ја роди целата нова дисциплина — молекуларна онкологија.
Туморските супресор гени
Неколку години подоцна, други истражувачи открија и спротивен механизам: некои гени нормално ја контролираат поделбата на клетките и ја запираат кога е време. Кога овие гени ќе се оштетат, клетката повеќе не знае кога да застане.
Најпознат пример е p53, откриен во 1979 година. Овој ген понекогаш се нарекува „чувар на геномот". Ако p53 не функционира, клетките со оштетена ДНК продолжуваат да се делат, натрупувајќи уште повеќе грешки. Денес е познато дека повеќе од половина од сите видови рак имаат мутација токму во овој ген.
Студија
Levine AJ. "p53, the cellular gatekeeper for growth and division." Cell 88(3):323-331 (1997).
Левин го опиша p53 како централен регулатор што го запира клеточното деление кога ДНК е оштетена. Кога p53 е неактивен (што се случува во >50% од сите тумори), клетките со генетски дефекти продолжуваат да се размножуваат.
Прочитај на PubMed →
Како ова ја смени медицината
Оваа нова слика ја смени целата стратегија во борбата против ракот. Ако првиот модел беше физички („отстрани го туморот"), вториот стана молекуларен („поправи го генот").
Истражувањето се насочи кон идентификување на специфични мутации и создавање лекови што ќе ги „таргетираат" токму тие промени. Во 1990-тите започна ерата на таргет-терапијата, која се сметаше за револуција.
Првиот голем успех беше иматиниб (Gleevec), лек што ги блокира мутациите на BCR-ABL генот кај хронична миелоидна леукемија (CML). Тоа беше прв пат еден рак да се третира прецизно врз основа на молекуларниот дефект, а не по локацијата на туморот. Успехот на Gleevec во раните 2000-ти создаде огромен оптимизам — многумина веруваа дека конечно сме на патот кон вистински лек.
Ограничувања на моделот
Но ентузијазмот не траеше долго. Истражувањата открија дека секој тумор е генетски уникатен — дури и во ист пациент, различни делови на истиот тумор можат да имаат различни мутации. Наместо неколку „клучни гени", беа пронајдени илјадници можни комбинации на промени, често без јасна улога.
Генетскиот модел не можеше да објасни зошто двајца луѓе со идентична мутација имаат сосема различен тек на болеста. Исто така, не можеше да одговори зошто фактори како исхрана, токсини, стрес или микробиом толку силно влијаат на појавата и развојот на рак.
Дури и „геномската револуција" од почетокот на 2000-тите, кога беше секвенциониран човечкиот геном, не донесе очекуван пробив. Кога во 2015 година беа споредени повеќе од 10.000 тумори преку проектот The Cancer Genome Atlas (TCGA), се покажа дека и покрај огромната база на податоци, нема еден централен ген или мутација што го објаснува ракот како целина.
Студија
The Cancer Genome Atlas Research Network. "The Cancer Genome Atlas Pan-Cancer analysis project." Nature Genetics 45(10):1113-1120 (2013).
TCGA е најголемиот проект за секвенционирање на тумори во историјата — анализирани се 10.000+ тумори од 33 различни типови рак. Резултатот: секој тумор е генетски уникатен, со илјадници можни комбинации на мутации, без универзална „причина".
Прочитај на PubMed →
Научниот ќор-сокак
До крајот на втората деценија од 21 век, стана јасно дека генетскиот модел сам по себе не е доволен. Да, мутациите постојат — но тие можат да бидат и последица, не само причина. Некои истражувања покажаа дека промените во метаболизмот или во клеточната околина можат да ги активираат истите онкогени без никаква мутација. Други пак, дека здравите клетки можат да носат „канцерогени мутации" без никогаш да развијат тумор.
Со други зборови: мутацијата можеби е искрата, но не и огнот.
Зошто моделот пропадна
Генетскиот модел го направи она што првиот не можеше — ја симна вината од пациентот и ја стави на клетката. Но, во обидот да најде еден дефект што сè објаснува, тој ја изгуби комплексноста на целината. Ракот престана да биде болест на телото и стана болест на генот, одвоена од сè што се случува во околината, исхраната, воспалението, микробиомот, стресот.
Како и првиот модел, и овој резултираше со делумен успех. Донесе нови терапии и подобри дијагностики, но не и излекување. Тој го отвори патот за следната етапа — разбирањето на ракот како метаболичка и системска болест, а не само генетска грешка.
Заклучок
Генетскиот модел беше голем интелектуален скок — од механичко сечење кон молекуларно разбирање. Но, како и секој модел пред него, не успеа да ја објасни целата слика. Ракот не е само последица на мутација, туку на нарушен контекст — клеточен, метаболички и имунолошки. Секој ген дејствува во околина, а кога таа околина е нарушена, клетката само се обидува да се прилагоди.
Овој модел ја завршува својата ера таму каде што започнува следниот: ракот како метаболичка и системска болест.
Кон крајот на 20 век и почетокот на 21 век — Ракот како трансформација и еволуција
Основна идеја
клетките на ракот се адаптираат и трансформираат според средината.
До крајот на 20 век, медицината сфати нешто што ја разниша основата на целиот генетски модел: ракот не е фиксна грешка во ДНК, туку динамичен процес — нешто што се менува, прилагодува и еволуира.
Наместо да се гледа како „собрание на мутирани клетки", почна да се гледа како паметен, еволутивен систем што реагира на промените во својата средина. Ова беше третото големо гледиште во онкологијата — ракот како трансформација и еволуција.
Од дефект кон адаптација
Новите истражувања покажаа дека клетките на ракот не се „покварени", туку адаптирани. Тие не престануваат да го слушаат телото случајно — туку се враќаат на постари, поосновни програми за преживување, вградени во геномот уште од времето кога животот на Земјата бил едноклеточен.
Оваа идеја, која ја нарекуваме „реверзија на еволуцијата", ја објаснува способноста на раковите клетки да преживуваат без кислород, да ферментираат глукоза и да се шират низ телото како микроби што бараат нова средина.
Научници како Томас Сејфрид (Thomas Seyfried), Пјер Сонненшајн (Pierre Sonveaux) и Дејвид Павелка (David Pauling) покажаа дека канцерогената клетка не е случаен производ на мутација, туку енергетски адаптиран облик на живот.
Студија
Seyfried TN, Shelton LM. "Cancer as a metabolic disease." Nutrition & Metabolism 7:7 (2010).
Сејфрид аргументира дека ракот е примарно метаболичка болест, а не генетска. Митохондријалниот дефект (неможност за правилно производство на енергија) го принудува клетката да се врати на ферментација, што доведува до неконтролиран раст.
Прочитај на PubMed →
Кога нормалната клетка ќе изгуби способност за правилно создавање енергија преку митохондриите, таа се префрла на ферментација — истата стратегија што ја користат патогените габи и едноклеточни организми. Овој процес не е дефект, туку преживувачки механизам.
Метаболичкиот пристап
Германскиот научник Отто Варбург, уште во 1920-тите, го забележа токму тоа — но неговата идеја беше одбиена тогаш. Денес, речиси еден век подоцна, новите докази ја оживуваат неговата теорија во целост.
Раковите клетки користат глукоза и глутамин како главни извори на енергија, а не масни киселини. Тие не можат нормално да ги користат митохондриите за оксидативна фосфорилација, па се враќаат на анаеробен метаболизам. Ова е познато како Варбург ефект — ферментација на шеќери дури и во присуство на кислород.
Но клучниот пресврт во разбирањето е во тоа што: ракот не прави ова затоа што е „сопствено луд", туку затоа што се обидува да преживее во непријателска средина — со воспаление, токсини, дефицит на кислород и променет pH.
Оваа логика ја отвори вратата за нови видови терапии: не оние што го уништуваат туморот, туку оние што ја менуваат средината во која тој се развива.
Микросредината на туморот
Истражувањата од последните три децении покажаа дека ракот не е само маса од клетки, туку еко-систем. Околу туморот постои микросредина составена од крвни садови, имунолошки клетки, колаген и сигнални молекули кои го хранат и го поддржуваат неговиот раст.
Кога телото е во состојба на хронично воспаление, тие молекули (како TNF-α, IL-6, VEGF) создаваат токму услови што ракот ги користи како „почва" за раст. Тоа е модерната верзија на „Seed and Soil" теоријата на Стивен Пејџет од 19 век — сега докажана со молекуларни податоци.
Дури и хормоните, како инсулинот и IGF-1, играат огромна улога. Високото ниво на инсулин ја стимулира поделбата на клетките и спречува апоптоза (клеточна смрт), што создава идеална средина за туморски раст. Токму тука се спојуваат метаболизмот и онкологијата.
Улогата на исхраната и раст-факторите
Од овој модел произлезе една очигледна, но долго игнорирана вистина: исхраната е директен биолошки фактор во појавата и третманот на ракот.
Истражувањата покажаа дека диети со висок внес на шеќери и рафинирани јаглехидрати доведуваат до хронична хиперинсулинемија — состојба каде телото постојано има висок инсулин во крвта. Оваа состојба го активира PI3K/AKT/mTOR патот, кој директно го стимулира растот на туморските клетки.
Студија
Hopkins BD, et al. "Suppression of insulin feedback enhances the efficacy of PI3K inhibitors." Cell Metabolism 27(6):1341-1350 (2018).
Студија на Корнел Универзитет покажа дека високиот инсулин го активира PI3K/AKT/mTOR патот, кој е централен за раст на тумори. Кога инсулинот е намален (преку дијета или лекови), ефектот на терапиите е значително поголем.
Прочитај на PubMed →
Напротив, кетогената исхрана и интермитентниот пост го намалуваат нивото на инсулин и глукоза, што го ограничува горивото за клетките на ракот. Некои клинички студии покажуваат дека ваквиот пристап може да ја зголеми ефикасноста на терапиите и да го забави растот на туморот.
Трансформација и еволуција
Кога ќе се погледне на ова пошироко, станува јасно дека ракот не е надворешен напад, ниту внатрешна грешка — туку форма на живот што се адаптира. Клетките на ракот еволуираат во реално време: го менуваат својот метаболизам, се кријат од имунитетот, дури и комуницираат меѓусебно преку сигнални молекули.
Истражувања од последната деценија покажуваат дека ракот е систем што ги поседува сите класични белези на еволуција — варијација, селекција и адаптација. Затоа терапијата која само уништува клетки често пропаѓа: таа создава притисок што ја забрзува еволуцијата на преживеаните.
Студија
Hanahan D, Weinberg RA. "Hallmarks of cancer: the next generation." Cell 144(5):646-674 (2011).
Ханахан и Вајнберг ги дефинираа 10-те клучни карактеристики на ракот, вклучувајќи еволутивна адаптација, отпорност на клеточна смрт, и способност да ја манипулира околината. Овој труд е еден од најцитираните во онкологијата (>40.000 цитати).
Прочитај на PubMed →
Практични импликации
Овој модел целосно ја менува стратегијата. Ако првиот модел сакаше да „исече", а вториот да „поправи", третиот има цел да врати рамнотежа.
Тоа значи:
- намалување на инсулин и шеќери во исхраната
- стабилизирање на pH и оксидативниот стрес
- обновување на митохондријалната функција
- поддршка на имунитетот и лимфната циркулација
- враќање на телото во физиолошка рамнотежа каде ракот нема предност
Терапиите што произлегуваат од овој пристап вклучуваат метаболичка терапија, интермитентно гладување, кетогена диета, хипербарична терапија, имунотерапија и редукција на воспаление преку природни средства.
Ограничувања и предизвици
Овој модел сè уште е нов во клиничката практика. Повеќето медицински протоколи се базирани на старите модели и не ја земаат предвид улогата на метаболизмот и исхраната. Но бројот на студии што го поддржуваат ваквото разбирање расте секој месец.
На пример, истражувањата на Valter Longo и Luigi Fontana покажуваат дека краткотрајното гладување пред хемотерапија ја зголемува ефикасноста и ја намалува токсичноста. Други студии покажуваат дека метаболичките патишта, како AMPK и mTOR, може да бидат посилни терапевтски цели од поединечни гени.
Студија
Longo VD, Mattson MP. "Fasting: molecular mechanisms and clinical applications." Cell Metabolism 19(2):181-192 (2014).
Лонго покажа дека краткотрајното гладување (24-72 часа) пред хемотерапија ги заштитува здравите клетки од токсичност, додека ги прави раковите клетки поранливи. Ова се нарекува "диференцијална стрес отпорност" (DSR).
Прочитај на PubMed →
Заклучок
Ракот како трансформација и еволуција е најсеопфатниот модел досега. Тој не го гледа туморот како непријател, туку како биолошки сигнал за нерамнотежа. Ова разбирање ја враќа онкологијата од ниво на борба кон ниво на хармонизација — од уништување кон регулација.
Моделот ни кажува дека клучот не е во тоа како да ја убиеме клетката, туку како да го промениме телото така што клетката нема потреба да стане канцерогена.
Референци
Warburg O. "On the origin of cancer cells." Science 123(3191):309-314 (1956). PubMed
Bishop JM, Varmus HE. "Retroviruses and oncogenes." Nobel Lecture (1989).
Levine AJ. "p53, the cellular gatekeeper for growth and division." Cell 88(3):323-331 (1997).
Hopkins BD, et al. "Suppression of insulin feedback enhances the efficacy of PI3K inhibitors." Cell Metabolism 27(6):1341-1350 (2018). PubMed
Seyfried TN, Shelton LM. "Cancer as a metabolic disease." Nutrition & Metabolism 7:7 (2010). DOI: 10.1186/1743-7075-7-7
Hanahan D, Weinberg RA. "Hallmarks of cancer: the next generation." Cell 144(5):646-674 (2011). PubMed
Longo VD, Mattson MP. "Fasting: molecular mechanisms and clinical applications." Cell Metabolism 19(2):181-192 (2014). PubMed
Weinberg F, et al. "Mitochondrial metabolism and ROS generation are essential for Kras-mediated tumorigenicity." Proceedings of the National Academy of Sciences 107(19):8788-8793 (2010).
Paget S. "The distribution of secondary growths in cancer of the breast." The Lancet 133(3421):571-573 (1889).
The Cancer Genome Atlas Research Network. "The Cancer Genome Atlas Pan-Cancer analysis project." Nature Genetics 45(10):1113-1120 (2013).