Три типа на клетки на ракот
Важно
Оваа глава опишува научни откритија за хетерогеноста на туморот. Информациите се за едукативни цели и не се препорака за третман. Секогаш консултирајте се со квалификуван здравствен професионалец.
Содржина:
- Ракот не е едно нешто
- Туморските клетки — „војниците"
- Матичните клетки на ракот — коренот
- Дормант клетки — „спијачките" агенти
- Како овие три типа соработуваат
Вовед: ракот не е едно нешто
Во јавната перцепција, ракот често се замислува како еднолична, густа маса на „лоши" клетки што неконтролирано растат. Но современата биологија покажа дека тоа е длабоко погрешна слика.
Туморот не е хомоген, туку комплексен, самоорганизиран систем составен од повеќе типови клетки со различни функции, енергетски профили и нивоа на отпорност. Некои делуваат брзо и хаотично; други се тивки, речиси невидливи — но токму тие го прават ракот опасен на долг рок.
Најопштата класификација вклучува три главни типа:
- Туморски клетки — активната маса
- Матични клетки на ракот (Cancer Stem Cells – CSCs) — коренот и изворот на повторниот раст
- Дормант клетки — „спијачки" форми што можат да го реактивираат процесот по години
Студија
Batlle E, Clevers H. "Cancer stem cells revisited." Nature Reviews Cancer 12(2):133-143 (2017).
Овој обемен преглед ја дефинира хиерархијата на клетките во туморот и објаснува зошто туморската хетерогеност (постоењето на различни типови клетки во ист тумор) е главната причина за отпорност на терапијата и релапси.
Прочитај на PubMed →
Туморските клетки — „војниците" на ракот
Тоа се клетките што најчесто ги гледаме под микроскоп, и кои ја формираат основната маса на туморот. Тие се метаболички активни, брзо се делат и го освојуваат просторот околу себе.
Улога
- Го сочинуваат најголемиот дел од видливиот тумор
- Одговорни се за локалното ширење во ткивото и уништување на блиските структури
- Најчесто се цел на класични терапии — хирургија, хемотерапија, радијација
Проблемот
Иако тие се најочигледни, овие клетки не се срцето на проблемот. Хемотерапијата и радијацијата често ги уништуваат токму нив — но не и клетките што можат да ги обноват.
Студија
Reya T, et al. "Stem cells, cancer, and cancer stem cells." Nature 414(6859):105-111 (2001).
Оваа семинална работа прва го воведе концептот дека туморите имаат хиерархиска организација. Уништувањето на масата на туморот не е доволно ако коренот (матичните клетки) остане нетакнат. Болеста се враќа затоа што површинскиот слој може да се регенерира од длабоките резерви.
Прочитај на PubMed →
Матичните клетки на ракот — коренот што не умира
Ова е групата што научниците ја открија подоцна, но која целосно го промени начинот на разбирање на ракот.
Што се тоа?
Матичните клетки на ракот (Cancer Stem Cells, CSCs) се мала популација во внатрешноста на туморот (обично <5% од сите клетки), способни да се самообновуваат и да создаваат нови туморски клетки.
Тие се како „мајки" на сите други канцерозни клетки. Дури и ако 99% од туморот се уништи, овие неколку клетки можат повторно да го изградат целиот систем.
„CSCs се способни за иницирање на нови тумори дури и по целосна ремисија."
— Nature Reviews Cancer, 2017 (Batlle & Clevers)
Клучни карактеристики
1. Отпорни на терапија
Студија
Gupta PB, et al. "Identification of selective inhibitors of cancer stem cells by high-throughput screening." Cell 138(4):645-659 (2009).
Студијата покажа дека CSCs имаат повисоко ниво на антиоксидантна заштита (особено глутатион) и ефикасни системи за поправка на ДНК, што ги прави 100-1000 пати поотпорни на стандардна хемотерапија отколку обичните туморски клетки.
Прочитај на PubMed →
2. Метаболички флексибилни
Студија
Vlashi E, Pajonk F. "Cancer stem cells, cancer cell plasticity and radiation therapy." Seminars in Cancer Biology 31:28-35 (2015).
CSCs можат да се префрлаат меѓу гликолиза и митохондријално дишење според условите. Оваа метаболичка пластичност им овозможува да преживеат и во хипоксија (недостаток на кислород) и во услови на ниска глукоза, што ги прави речиси неуништливи со класични методи.
Прочитај на PubMed →
3. Активно ја потиснуваат апоптозата
Студија
Zhou J, et al. "Cancer stem cells: models, mechanisms and implications for improved treatment." Cell Cycle 12(22):3558-3570 (2013).
CSCs имаат високо ниво на anti-apoptotic протеини (BCL-2, BCL-XL) и низок ниво на pro-apoptotic сигнали, што значи дека остануваат живи дури и кога се под напад од имунитетот или терапијата.
Прочитај на PubMed →
Идентификувани се во речиси сите типови тумори
Студија
Singh SK, et al. "Identification of human brain tumour initiating cells." Nature 432(7015):396-401 (2004).
Прво идентификување на CSCs во глиобластома (најагресивен мозочен тумор). Студијата покажа дека само CD133+ клетките можат да иницираат нови тумори кај мишки, дури и кога се трансплантирани во многу мали количини.
Прочитај на PubMed →
Студија
Al-Hajj M, et al. "Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells." PNAS 100(7):3983-3988 (2003).
Прво откривање на CSCs во рак на дојка. Само CD44+/CD24- клетките можеа да создадат нови тумори, додека останатите 90%+ од туморот не можеа. Ова фундаментално го промени разбирањето на ракот на дојка.
Прочитај на PubMed →
Последица
Овие клетки објаснуваат зошто многу пациенти доживуваат релапс после она што медицината го нарекува ремисија. Иако првично изгледа дека туморот се намалува и битката со ракот оди добро благодарение на хемотерапијата, но ситуацијата воопшто не е таква.
Како што претходно беше кажано, матичните клетки на ракот се најчесто отпорни на класичните видови на терапија, па секој тумор се смалува се додека има обични туморски клетки. На крај остануваат само матичните клетки, не им делува терапијата, а сето снабдување со храна е само за нив. Затоа често слушаме дека ракот се вратил и бил поагресивен. Главниот „корен" останува жив.
Дормант клетки — „спијачките" агенти
Во последната деценија научниците открија трет, подолг период непознат тип: дормант клетки на ракот.
Што се тоа?
Тоа се клетки кои влегуваат во неактивна, мирувачка фаза, престануваат да се делат и буквално „спијат" со години. Не се видливи на ПЕТ или МР скенови, затоа што немаат активен метаболизам.
„Дормант клетките се невидливи цели што можат повторно да ја запалат болеста по години на тишина."
— Science Translational Medicine, 2021 (Ghajar CM)
Клучни карактеристики
1. Не реагираат на хемотерапија
Студија
Sosa MS, et al. "Mechanisms of disseminated cancer cell dormancy: an awakening field." Nature Reviews Cancer 14(9):611-622 (2014).
Сосa покажа дека дормантните клетки влегуваат во G0 фаза (клеточен арест) и стануваат неосетливи на хемотерапија, која делува само врз клетки што активно се делат. Тие може да останат во оваа состојба 5-20+ години.
Прочитај на PubMed →
2. Можат да „се разбудат" под влијание на стрес
Студија
Naumov GN, et al. "Persistence of solitary mammary carcinoma cells in a secondary site: a possible contributor to dormancy." Cancer Research 62(7):2162-2168 (2002).
Нaумов покажа дека дормантните клетки можат да се реактивираат под влијание на воспаление, хормонски промени, стрес или промена во микросредината (на пример, хируршка интервенција или инфекција).
Прочитај на PubMed →
3. Мигрираат во „безбедни зони"
Студија
Aguirre-Ghiso JA. "Models, mechanisms and clinical evidence for cancer dormancy." Nature Reviews Cancer 7(11):834-846 (2007).
Дормантните клетки често мигрираат во коскената срж, белите дробови или црниот дроб — органи каде микросредината ги заштитува од имунитетот и терапијата. Тие чекаат погодни услови за повторен раст.
Прочитај на PubMed →
Клинички последици
Многу случаи на доцни релапси (на пример, повторна појава на рак на дојка по 10–15 години) се објаснуваат токму со овие дормант клетки. Тие ја менуваат парадигмата во современата медицина:
Никој повеќе не вели болеста е целосно „излечена", туку само во ремисија.
Ниту еден пациент соочен со било каква болест не треба да се помири и да прифати ваков став, туку да бара начин како да ги пронајде и уништи и тие малку заспани клетки што се скриле некаде во телото. Но, повеќе за ова во вториот дел од стрницата.
Како овие три типа соработуваат
Туморот функционира како мала заедница во која секој тип на клетка има своја улога:
- Туморските клетки — брза експанзија и зафаќање простор
- Матичните клетки — долгорочно преживување и создавање нови линии
- Дормант клетките — резервна копија, осигурување за иднината
Истражувања покажуваат дека меѓу нив постои динамична комуникација преку цитокини и метаболити, каде некои туморски клетки дури можат да се „вратат назад" и да станат матични под одредени услови.
Студија
Chaffer CL, et al. "Normal and neoplastic nonstem cells can spontaneously convert to a stem-like state." PNAS 108(19):7950-7955 (2011).
Студијата покажа дека немaтичните клетки можат да се трансформираат во CSCs преку процес наречен пластичност. Ова значи дека туморот не е статична хиерархија, туку динамичен систем каде улогите може да се менуваат — што го прави уште потежок за уништување.
Прочитај на PubMed →
Овој феномен — пластичност на ракот — е една од главните причини зошто болеста се враќа дури и по најуспешните терапии.
Заклучок
Ракот не е едноставен непријател, туку жива хиерархија на клетки што соработуваат за да опстанат. Фокусирањето само на видливиот тумор значи борба со „војниците", додека командантите и извидниците остануваат скриени.
Науката денес сè повеќе се насочува кон разбирање на овие длабоки слоеви: да се таргетираат матичните и дормантните клетки, а не само масата што расте. Само така може да се спречи повторување и долгорочна хроничност на болеста.
Клучното прашање не е: „Колку го намаливме туморот?"
Туку: „Дали ги уништивме клетките што можат да го обноват?"