Неверојатни сличности на ракот со патогените паразитски габи
Важно
Оваа глава опишува научни паралели меѓу туморски клетки и габни инфекции. Тоа не значи дека ракот е габа. Информациите се за едукативни цели и не се препорака за третман.
Содржина:
- Ракот и габите се однесуваат како „паразити"
- Истите слабости
- Антифунгални лекови и тезата за пренаменување
- Споредбена табела: Ракови клетки vs. Патогени габи
Вовед
Кога за прв път ќе ги споредите процесите, сличноста е неверојатна:
Ракот и габите се однесуваат како „паразити"
Го киднапираат организмот и го менуваат според свои потреби. Го реорганизираат околниот простор, го користат телото за храна, и се штитат со слоеви што ги прават речиси неуништливи.
Истите слабости
И едните и другите имаат идентични ранливи точки:
- Храната — зависност од шеќер (глукоза)
- Заштитниот штит — антиоксидантни системи (глутатион, каталаза)
- Криењето од имунитет — маскирање на површински молекули
Антифунгалните лекови
Се ефикасни против вакви процеси кај габите. Затоа постои логика и да се тестираат кај рак — некои лекови веќе покажаа активност во лабораторија и мали клинички студии.
Важно појаснување: Овие паралели не значат дека рак е габа — значат дека постојат заеднички стратегии на преживување (и можни заеднички ранливости).
Клучна напомена за научната сигурност:
- Многу од податоците се предклинички или мали клинички серии
- Тоа не значи дека не работи — значи дека е научно неизвесно
- Бара строг клинички надзор и истражување
Ракот и габите се однесуваат како „паразити"
Едноставно
Габите што предизвикуваат хронични инфекции влегуваат во ткивото, го користат телото за храна, го менуваат околниот простор и се штитат со слоеви кои ги прават отпорни.
Туморот, исто така, „го користи" телото — зема ресурси, ја реорганизира околината и создава заштитни слоеви. Тоа е паралелата.
Потемелно (научно)
Биофилмовите на габите и структурите на туморската микрооколина (ECM, матрикс и имунопресивни клетки) имаат функционален пресек: тие создаваат физички и хемиски бариери кои го штитат „внатрешниот живот" од лекови и имунитет.
Научен преглед
Mitchell KF, et al. "The interface between fungal biofilms and innate immunity." PLoS Pathogens 12(10):e1005914 (2016).
Габните биофилми создаваат екстрацелуларна матрица богата со полисахариди и протеини што ја блокира пенетрацијата на имуните клетки и антифунгалните лекови. Оваа структура функционално се преклопува со туморската микросредина (ECM, фибробласти, имуносупресивни клетки) што исто така создава физичка и биохемиска бариера.
Прочитај на PubMed →
На молекуларно ниво, патеките поврзани со преживување и стрес (на пр. Hsp90, TOR, антиоксидантни системи) се важни и кај габи и кај туморски клетки.
Студија
Cowen LE, Lindquist S. "Hsp90 potentiates the rapid evolution of new traits: drug resistance in diverse fungi." Science 309(5744):2185-2189 (2005).
Hsp90 (heat shock protein 90) е клучен за габната адаптација на стрес, вклучувајќи и резистенција на антифунгални лекови. Исто така, Hsp90 е преекспресиран во туморски клетки и им овозможува да толерираат мутации и стрес од терапии. Ова е пример на заедничка молекуларна стратегија на преживување.
Прочитај на PubMed →
Главна порака: Овие паралели создаваат научна логика — лекови кои рушат габниот „животен стил" може да имаат ефект и на одредени аспекти на туморот. Но таа логика е различна од клиничка констатација — таа е основа за испитување.
Истите слабости — храната, заштитниот штит и криењето од имунитет
Едноставно
И едните и другите се хранат, имаат заштитни штитови и учат како да се сокријат од имунитетот. Ако откриеме и целосно разбереме тие ранливости, можеме да ги искористиме.
Потемелно (научно)
1. Храна (глукоза и други извори)
Туморите често се силно зависни од глукоза (Warburg ефект) и од други извори како глутамин и липиди — истиот принцип важи за поедини габни инфекции кои се активни во богати со јаглени извори медиуми.
Студија
Ene IV, et al. "Carbon source-induced reprogramming of the cell wall proteome and secretome modulates the adherence and drug resistance of the fungal pathogen Candida albicans." Proteomics 12(21):3164-3179 (2012).
Candida albicans значително го менува својот метаболизам и клеточен ѕид во зависност од достапноста на глукоза. Високата глукоза ја стимулира пролиферацијата и ја зголемува адхезијата — слично на тоа како високата глукоза ја стимулира туморската пролиферација преку инсулин/IGF-1 патишта.
Прочитај на PubMed →
2. Заштитен штит (антиоксиданти, матрица/биофилм)
Габите градат екстрацелуларни матрикси и користат антиоксидантни системи; туморите исто така зголемуваат глутатион, Hsp90 и ECM за да се заштитат.
Студија
Missall TA, et al. "Distinct stress responses of two functional laccases in Cryptococcus neoformans are revealed in the absence of the thiol-specific antioxidant Tsa1." Eukaryotic Cell 4(1):202-208 (2005).
Патогените габи како Cryptococcus neoformans зависат од антиоксидантни системи (Tsa1, каталази, SOD) за да преживеат оксидативен стрес од имунитетот. Туморските клетки користат идентични стратегии — зголемен глутатион, SOD, каталаза — за да избегаат апоптоза индуцирана од ROS.
Прочитај на PubMed →
3. Кријачки стратегии (имуно-евазија)
Габите маскираат своите PAMPs со површински молекули; туморите ги намалуваат MHC I, експресираат PD-L1 и акумулираат Tregs/MDSC.
Студија
Erwig LP, Gow NA. "Interactions of fungal pathogens with phagocytes." Nature Reviews Microbiology 14(3):163-176 (2016).
Патогените габи активно ги маскираат своите патоген-асоцирани молекуларни патерни (PAMPs) за да ја намалат имунолошката препознавање. Сличен процес се случува кај тумори —downregulation на MHC, експресија на checkpoint молекули, регрутација на имуносупресивни клетки.
Прочитај на PubMed →
Главна порака: Постојат две работи: (1) постојат повторливи биолошки ранливости кои изгледаат универзални, и (2) нивната експлоатација може да се прилагоди различно кај инфекции и кај тумори — затоа експериментите се неопходни.
Антифунгални лекови и тезата за пренаменување
Едноставно
Некои антифунгални лекови уништуваат начин на преживување кај габите. Постојат лабораториски податоци и мали клинички извештаи кои покажале дека истите лекови понекогаш го нарушуваат и „животниот стил" на туморите.
Ова е потенцијал — не доказ — и затоа треба систематски да се испитува.
Потемелно (научно и балансирано)
Итраконазол (Itraconazole)
Студија
Kim J, et al. "Itraconazole, a commonly used antifungal that inhibits Hedgehog pathway activity and cancer growth." Cancer Cell 17(4):388-399 (2010).
Итраконазол покажа инхибиција на Hedgehog патот и ангиогенезата во предклинички студии. Hedgehog патот е често активен во базоцелуларен карцином и други тумори. Ова открие го иницираше клиничкото испитување на итраконазол како антикарциномски агенс.
Прочитај на PubMed →
Студија
Antonarakis ES, et al. "Repurposing itraconazole as a treatment for advanced prostate cancer: a noncomparative randomized phase II trial in men with metastatic castration-resistant prostate cancer." The Oncologist 18(2):163-173 (2013).
Фаза II студија покажа дека високи дози итраконазол може да го забават прогресијата кај кастрационо-резистентен простатен карцином. Овие резултати се интригантни и оправдуваат понатамошни испитувања, но не се доволни за да се прифати итраконазол како генерално „лек" за рак.
Прочитај на PubMed →
Клучна напомена: Отсуството на големи рандомизирани контролирани студии (РКИ) не ја исклучува можноста за ефект — само ја остава прашањето отворено.
Амфотерицин B (AmB)
Студија
Mesa-Arango AC, et al. "The non-antimicrobial properties of amphotericin B." Expert Review of Anti-infective Therapy 10(11):1257-1270 (2012).
Амфотерицин B, покрај антифунгалното дејство, покажува имуно-модулација и може да создаде синергија со хемотерапии во предклинички модели. Меѓутоа, клиничките докази сè уште се ограничени и треба внимателен пристап поради потенцијалната токсичност (особено нефротоксичност).
Прочитај на PubMed →
Општ преглед на пренаменување (repurposing)
Голем број антифунгални лекови (особено азоли) имаат молекуларни ефекти кои можат да удираат во онкогенски патишта:
- Ангиогенеза
- Сигнали за преживување
- Митохондријални функции
Предклиничките податоци често се силни доволно за да иницираат клинички студии, но ретко се доволни за да се дефинираат стандарди на грижа.
Практичен, одговорен став
КРИТИЧНО ВАЖНО
Недостатокот на големи студии не значи дека лекот или суплементот нема ефект — тоа значи дека нема утврдено дози, токсичност, несакани ефекти и дека нема сигурен доказ дека има ефект. Но нема ниту доказ дека нема ефект.
Доколку постојат солидни предклинички податоци и биолошка логика (како кај итраконазол), тоа треба да послужи како валидна мотивација за понатамошни клинички испитувања.
Заклучок
Паралелите меѓу габите и туморите се научно интересни и носат механистичка логика за барање ранливости — глукоза, антиоксиданти, биофилм/ECM и имуна евазија.
Некои антифунгални лекови покажуваат антикарциномски ефекти во лабораторија и во мали клинички извештаи (на пр. итраконазол, амфотерицин B). Овие податоци оправдуваат понатамошни, добро дизајнирани студии.
Отсуството на големи РКИ не значи дека ништо не работи — значи дека неизвесноста останува и дека пред да почне да се користи во болниците, потребни се клинички докази.
Досегашните податоци се доволни за научен интерес и отпочнување на формални клинички испитувања.
Споредбена табела: Ракови клетки vs. Патогени габи
| Животен процес | Ракови клетки | Патогени габи | Заедничка слабост | Зошто антифунгал може да делува |
|---|---|---|---|---|
| Како се хранат | Warburg ефект (глукоза → киселина) | Ферментација на глукоза → киселини | ✅ Зависност од шеќер | Блокирање на гликолиза |
| Како дишат | Дефектни митохондрии | Флексибилен респираторен систем | ✅ Адаптација на хипоксија | Инхибиција на митохондрии/респирација |
| Како се размножуваат | Неконтролирана делба | Брз раст, хифална инвазија | ⚠ Различен механизам, заедничка цел | mTOR/TOR инхибитори (рапамицин) |
| Како се бранат | Глутатион, каталаза, SOD | Глутатион, каталаза, SOD | ✅ Исти антиоксидантни системи | Лекови што нарушуваат редокс баланс |
| Како се кријат | MHC↓, PD-L1, Tregs | Биофилм, маскирање на PAMPs | ✅ Заштитна околина | Разградување на биофилм/микросредина |
| Како се шират | EMT, метастази | Хифален раст, деградација на ECM | ✅ Пробивање на бариери | Инхибиција на протеази/ECM деградација |
| Како го менуваат телото | Лактат, ангиогенеза | Киселини, менување на pH | ✅ Екосистем за свој интерес | Корекција на pH, анти-ангиогенеза |
| Дормантни форми | Дормантни клетки (quiescent) | Спори (мируваат подолго време) | ✅ Преживување на терапии | Таргетирање на стрес-одговор, автофагија |
| Матична популација | CSCs (самообновливи) | Хифални врвови, спорогени клетки | ✅ Извор на регенерација | Инхибиција на патишта за самообнова |